Diyarbakır, Güneydoğu Anadolu Bölgesi'nin orta kısmında, El Cezire'nin (Mezopotamya) kuzeyinde yer almaktadır. Doğuda Batman ve Muş, batıda Şanlıurfa, Adıyaman, Malatya, kuzeyde Elâzığ ve Bingöl, güneyde ise Mardin illeri bulunmaktadır. Yeryüzü şekilleri açısından genelde dağlarla çevrili, ortası hafif çukurlaşmış görünümdedir ve Güneydoğu Torosların kollarıyla çevrilidir. En yüksek dağı Muş sınırı yakınındaki Anduk Dağıdır (2830 m).

Diyarbakır şehrinin en önemli akarsuyu Elâzığ ili sınırları içinden çıkan Dicle nehridir. Nehir, Diyarbakır şehrinin bulunduğu lav sahanlığının doğu kesimine paralel akar. Burada nehir vadisinin tabanı 600 m’ye iner. Diyarbakır’ın güneyinde 8 km mesafede doğuya yönelir. Dicle, Diyarbakır ilindeki akarsuların tümüne yakınını toplar. Yalnızca ilin kuzeybatı köşesindeki küçük bir alanın suları Fırat ırmağına gider.